不论是细胞数目，照旧拥有的基因数目，寄生于人体外貌以及内部的细菌都远超人体自己。此刻，科学家正于思索：掌控人体的，究竟是咱们照旧那些共生细菌？ 各司其职的细菌 不论是细胞数目，照旧拥有的基因数目，寄生于人体外貌以及内部的细菌都远超人体自己。此刻，科学家正于思索：掌控人体的，究竟是咱们照旧那些共生细菌？ 撰文詹妮弗· 阿克曼(Jennifer Ackerman) 翻译李升伟 生物学家曾经以为，人体是一座心理之岛，彻底可以自行调控身体内部的运行。咱们的身体能排泄消化酶消化食品，合成养分物资维护身体构造以及器官；可以感触感染到自身发出的旌旗灯号，好比饥与饱；免疫细胞能辨认伤害的微生物(病原体)，向它们倡议进攻，同时防止危险到自身构造。 但于已往十多年中，研究职员发明，人体其实不是一座自力更生的世外小岛。它更像一个繁杂的生态体系，一个重大的社会。于咱们的身体内，住着数以万亿计的细菌以及其他微生物。它们寄生于咱们的皮肤、生殖器、口腔，出格是肠道等部位。现实上，人体细胞其实不是人体内数目至多的细胞，共生细菌的数目是人体细胞的10倍。由微生物细胞以及它们所包罗的基因构成的细菌群落，不只不会风险咱们的康健，反而对于人体有利，能帮忙身体举行消化、生长以及防备。 小小的细菌竟然有云云年夜的影响力。生物学家已经经对于人体内数目至多的一些细菌，举行了深切研究。近来，他们又最先研究其他细菌。这些研究，有助在咱们越发相识本身身体的功效。也让咱们更清晰，为何有些疾发病病率愈来愈高，好比肥胖症以及自身免疫性疾病。 你看不见我 提到身体内的微生物，人们凡是会想到病菌。事实上，研究职员也于很长一段时间，只存眷那些无害病菌，轻忽了那些有利的细菌。美国加州理工学院的生物学家萨基斯· K · 马兹曼尼安(Sarkis K.Mazmanian)以为，这源在咱们的一些过错熟悉。“自命不凡迷住了咱们的眼睛，人类自认为拥有所有连结康健所需的功效，这些有利细菌虽然不属在人体，却相伴咱们平生，它们是咱们身体内不成或者缺的一部门。” 人从很小的时辰最先，体内就有一个微生物群落，固然，这些细菌其实不是与生俱来的。每一个人都是于与周围情况接触的历程中，徐徐造成本身的共生细菌群落的。正常说来，子宫内没有细菌，以是生命之初的胎儿是真正无菌的个别。可是，当新生儿经由过程产道时，母亲体内的共生细菌，就会转移到婴儿身上，并最先孳生。跟着与怙恃、祖怙恃、兄弟姐妹、伴侣，另有床单、毯子、宠物等的接触，婴儿体内的细菌会变患上愈来愈多，到婴幼儿晚期，咱们体内已经经造成了地球上最繁杂的微生物群落。 约莫5年前，科学家最先研究这类微生物生态体系。其时他们面对一个难题——肠道内的细菌已经经习气了以群居体式格局、于无氧情况中保存，单个细菌于坦荡的造就皿中底子没法存活。此刻，这个难题已经经解决了。研究职员再也不研究细菌个别，而是改为研究细菌的基因——即链状DNA以及RNA的布局。因为DNA以及RNA可于通例的有氧试验情况下举行研究，是以科学家可以从人体中提取细菌样本，再从样本中提取遗传物资举行试验阐发。 每一种共生细菌都有本身的“身份证”——16S核糖体RNA基因，于每一种细菌中，这类基因都纷歧样。该基因可以编码核糖体中特定的RNA份子(核糖体是细胞中卖力合成卵白质的呆板)。科学家试图经由过程确定这种基因的序列，制造一本“人体细菌手册”。如许，咱们就能够知道本身体内有哪些细菌，以及他人体内的细菌有甚么差别。 接下来要做的，是阐发细菌群落中的其他基因，弄清晰哪些细菌于人体中比力活跃、有甚么功效。这项事情也很是繁杂，细菌不只数目伟大，于提取历程中它们的基因还会混于一路。鉴定一种基因属在哪一个菌种很难。相对于而言，鉴定一种细菌基因是否活跃就比力简朴了。幸运的是，于近来十年中，咱们有了更强无力的计较机以及超快的基因测序仪，只有不怕贫苦，彻底可以完成已往没法完成的细菌分选以及阐发事情。 于美国以及欧洲，各有一组科学家哄骗这类新技能，对于人体内的细菌基因举行统计。2010年头，欧洲小组揭晓了他们对于人体消化体系中细菌基因数量的统计成果——330万个基因(来自1 000多个菌种)，差未几是人类基因数目的150倍(人类有2万~2.5万个基因)。 于研究人体内细菌群落的历程中，有很多使人惊讶的发明——好比，你险些找不到细菌群落构成彻底同样的两小我私家，纵然是同卵双胞胎。人类基因组规划(Human Genome Project)已经证明：所有人的DNA99.9%都是不异的。看起来，细菌基因的变异对于人类个别的运气、康健、举动酿成的影响，远胜在咱们本身的基因。差别人的体内，细菌品种以及数目虽然年夜不不异，但对于在年夜大都人来讲，他们体内的、阐扬要害作用的有利细菌基因实在都差未几，只管这些基因来历在差别的菌种。别的，纵然是最有利的细菌，假如它们于不得当之处年夜量滋长的话，也可能致使严峻的疾病。好比，细菌跑到血液中，就会致使败血症；进入腹部器官之间的构造收集中，就会致使腹膜炎。 暗藏的战友 几十年前，经由过程对于植物肠道消化作用以及合成维生素的研究，人们第一次发明，细菌可以造福人类。20世纪80年月，研究职员发明，维生素B12可以帮忙人体细胞孕育发生能量、合成DNA、打造脂肪酸，但造成维生素B12的酶必需依靠细菌才气天生。科学家于很多年前就知道，肠道内的细菌可以分化食品中某些难以消化以及接收的身分，但直到近来，他们才发明一个有趣的细节：于人体的共生细菌群落中，另有两种细菌能影响人的消化以及食欲。 多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)的名字可能来历在希腊姐妹会或者兄弟会，它是一种最优异的碳水化合物降解细菌，可以或许将很多动物类食物中的年夜份子碳水化合物降解为葡萄糖以及其他易消化的小份子糖类。人体中没有基因可以合成降解碳水化合物的酶，而多形拟杆菌的基因，能合成260多种消化动物身分的酶，从而帮忙人体高效地从橙子、苹果、马铃薯、小麦胚芽等食品中提取养分素。 经由过程对于小鼠举行试验，研究职员发明，多形拟杆菌可与宿主发生彼此作用，向宿主提供养分物资。研究职员先将小鼠豢养在一种彻底无菌的情况中(包管它们不携带任何细菌)，然后再让小鼠与多形拟杆菌接触。2005年，美国华盛顿年夜学圣路易斯分校的研究职员发明，多形拟杆菌经由过程食用多糖份子，即布局繁杂的碳水化合物而存活。多形拟杆菌会让这些养分物资发酵，天生短链脂肪酸(也就是它们的分泌物)，为小鼠提赡养分。经由过程这类体式格局，细菌从那些原来没法消化的碳水化合物中获得了热量，好比燕麦片中的炊事纤维。研究职员还发明，假如要得到不异的体重，那些没有携带多形拟杆菌的小鼠，需要比携带了这类细菌的小鼠多吃30%的食品。 对于共生细菌的研究还使一种病原菌——幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori )重获好名声。20世纪80年月，Australia医师巴里· 马歇尔(Barry Marshall)以及罗宾· 瓦伦(Robin Warren)发明，幽门螺旋杆菌(可以于胃内酸性情况中旺盛保存的少数病菌之一)是激发胃溃疡的病原菌。于这以前人们始终以为，连续使用非类固醇消炎药(NSAID，阿司匹林就是这种药物)是致使胃溃疡的常见疾病因，以是细菌激发胃溃疡的新发明，很快就成为了其时惹人瞩目的新闻。从那之后，运用抗生素医治胃溃疡就成为了一种尺度的临床医治要领。很快，由幽门螺旋杆菌激发的溃疡病发率就降落了50%多。 可是，纽约年夜学的内科以及微生物学传授马丁·布雷泽(MartinBlaser)以为，工作远不是如许简朴。布雷泽传授研究幽门螺旋杆菌已经经25年了。“与他人同样，刚最先我也以为幽门螺旋杆菌只是一种病原体，但几年以后，我熟悉到，它现实上是一种与人体共生的有利细菌。”1998年，布雷泽以及同事发明，幽门螺旋杆菌对于绝年夜大都人都是有利的，它可以调治胃酸程度，创举既合适它保存也合适宿主(人体)的情况。好比，当胃酸排泄过量时，幽门螺旋杆菌会年夜量孳生，同时细菌内的cagA基因最先孕育发生一种卵白质，使胃部削减胃酸的排泄。不外，对于在易动人群来讲，cagA有一种欠好的副作用，会加剧幽门螺旋杆菌惹起的溃疡。 十年以后，布雷泽揭晓的另外一项研究结果注解，幽门螺旋杆菌不只可以或许调治胃酸的排泄，另有其他作用。科学家早已经知道，胃可以孕育发生两种与食欲相干的激素：一种是告诉年夜脑人体需要进食的饥饿激素(ghrelin)，别的一种是提醒胃已经经丰满，不需要再吃的瘦素(leptin)。“清晨醒来时，你会感应饥饿，这是为你的饥饿激素程度高的缘故原由，”布雷泽说，“这类激素告诉你需要进食。用过早饭后，饥饿激素程度就会降落。”科学家将这类心理历程称为(饥饿激素的)“餐后削减”。 于去年揭晓的一项研究中，布雷泽以及同事比力了两组受试者饭前饭后的饥饿激素程度：一组携带了幽门螺旋杆菌，另外一组则没有。成果很清晰：携带幽门螺旋杆菌的人，饭后饥饿激素程度会降低；没有幽门螺旋杆菌的人，则没有这类威力，这象征着，幽门螺旋杆菌可以调治饥饿激素程度，即食欲。遗憾的是，此中的详细机制，于很年夜水平上照旧一个谜。一项对于92名退伍甲士的调研显示，使用抗生素导致幽门螺旋杆菌消亡的人，比那些未受传染、划一前提的人，体重增长患上更快。这多是由于，他们的饥饿激素程度不克不及当令降落，致使饥饿感延伸，进食更多。 80%的老一辈美国人，体内都携带有耐酸的幽门螺旋杆菌。而此刻，只要不到6%的美国儿童，于检测幽门螺旋杆菌时，成果为阴性。布雷泽说：“这一代儿童是于没有幽门螺旋杆菌调控饥饿激素的环境下长年夜的。”并且，因为这些儿童常常使用高剂量的抗生素，他们体内的微生物构成，已经经发生了很年夜转变。好比，年夜大都美国大夫都用抗生素医治儿童中耳炎。布雷泽料想，可能恰是因为青少年年夜量使用抗生素，转变了他们肠内细菌的构成，才致使儿童肥胖症日趋增多。他以为，于细菌群落中，差别的细菌会别离对于人体脂肪、肌肉以及骨骼干细胞孕育发生影响。而让青少年使用抗生素，会覆灭某些特定的细菌，滋扰一般的心理旌旗灯号传导，终极致使脂肪细胞多余。 跟着幽门螺旋杆菌以及其他细菌的不停消亡，高热量食物愈来愈多，体力劳动愈来愈少，人体内微生物群落的生态均衡是否会被攻破，从而激发全世界规模的肥胖症风行呢？对于此，布雷泽说：“咱们还不知道微生物群落对于肥胖症的影响有多年夜？可是，我敢赌钱细菌对于人类的影响决不是眇乎小哉的。” 布雷泽以为，广泛使用抗生素其实不是粉碎人体细菌群落的独一罪魁。从上世纪最先，人类社会生态学上的一些转变对于此也有影响。已往几十年中，经由过程剖宫产举行临盆的妊妇数目急剧增长，使一些主要的菌株没法经由过程母亲的产道通报给婴儿(于美国，跨越30%的新生儿是经由过程剖宫产临盆的；而于中国，快要三分之二的都会女性于生养时城市选择剖宫产)。另有，现代家庭范围都很小，兄弟姐妹未几，这象征着细菌通报给小孩子的路子也削减了。别的，饮用水净化项目虽然挽救了数百万因饮用水不卫生而染病的人，但也削减了咱们与那些共生细菌接触的时机。很较着，愈来愈多的人正于一个日趋萎缩的微生物世界中出生以及长年夜。 不成或者缺 于研究多形拟杆菌以及幽门螺旋杆菌的历程中，纵然一些最基本的问题，也会引出繁杂的谜底。好比，这些细菌于人体内做甚么？假如更进一步切磋，人体是怎样作用在这些外来细胞的？那问题就更扑朔迷离了。咱们都知道，人体的免疫体系会区别本身的细胞(自我)以及拥有差别基因的外部细胞(异物)，并主动排斥后者。如许看来，咱们身体的生物防备体系，本应该向数目伟大的共生细菌自动开战才对于。为何肠道内的免疫细胞没有如许做呢？这始终是免疫学范畴一个悬而未决的谜。 科学家发明，一些线索指向一种很是新奇的不雅点：颠末20万年的进化，人体内的细菌群落以及免疫细胞已经经告竣了以及平共处，也就是一种均衡。于已往的亿万年中，颠末不停磨合，免疫体系已经经进化患上既不会具备过强的进犯性(进攻本身人)，也不外在放松(放过仇敌)。例如，T细胞会于辨认以及还击入侵人体的病原体时饰演主要脚色，同时还会激发一系列炎症反映(肿胀、变红、发烧等)。可是，人体于孕育发生年夜量T细胞后，又会很快孕育发生调控性T细胞，抵消促炎T细胞孕育发生的效应，减缓炎症。 一般环境下，调控性T细胞会于促炎T细胞残虐以前迅速阐扬作用。美国加州理工学院的马兹曼尼安称，“问题是，这些促炎T细胞抵御外敌时采纳的办法，好比开释毒性化合物，会粉碎咱们本身的构造。”幸运的是，调控性T细胞会孕育发生一种卵白质来按捺促炎T细胞。终极使患上炎症反映削弱，免疫体系再也不进犯人体本身的细胞以及构造。一旦好斗的促炎T细胞与和蔼的调控性T细胞之间告竣均衡，人体就会连结精良的康健状态。 多年来，研究职员都以为这类自我均衡的体系，彻底是由免疫体系天生的。可是，马兹曼尼安以及同事发明，一个免疫体系是否康健、成熟，取决在有利细菌是否始终与其发生作用。这个事实再一次申明，咱们其实不是本身运气的主宰者。“细菌可使咱们的免疫体系运行患上更好，这多是一个倾覆传统的不雅念，”马兹曼尼安说，“不外，事实愈来愈清晰：免疫体系后面的驱动力，恰是那些共生细菌。” 马兹曼尼安以及他于加州理工学院的研究团队发明，年夜大都人(约70%~80%)体内都有一种细菌——懦弱拟杆菌。这类细菌可以开释消炎物资，帮忙免疫体系连结均衡。他们以避免疫体系出缺陷的无菌小鼠为研究对于象，这类小鼠的调控性T细胞于功效上存于障碍。当研究职员向小鼠植入懦弱拟杆菌后，这类啮齿类植物的免疫体系可以恢复一般，促炎T细胞以及抗炎T细胞之间重回均衡状况。 这此中的机制是甚么呢？于20世纪90年月初，研究职员对于懦弱拟杆菌外貌舒展出的几种糖份子举行了研究，发明起作用的就是这些糖份子。2005年，马兹曼尼安以及同事证实：这些份子中，有一种称为多糖A的份子，可以促成免疫体系的发育成熟。不久后，他们又发明，多糖A可以给免疫体系发旌旗灯号，使之打造更多的调控性T细胞，后者再告诉促炎T细胞请勿进犯懦弱拟杆菌。相反，那些缺少多糖A的懦弱拟杆菌于肠内黏膜层中则没法保存，由于免疫细胞会把这类细菌看成病原体进犯。 2011年，马兹曼尼安以及同事于美国《科学》(Science )杂志上揭晓论文，具体描写了上述效应中的份子反映，第一次阐了然微生物与哺乳植物之间的共生征象。“懦弱拟杆菌对于人体很是有利，帮忙咱们填补了人体自己DNA的有余，”马兹曼尼安说，“许多时辰，它对于咱们的免疫体系发号出令，举行把持。”可是，与很多病原体差别的是，这类把持其实不会按捺或者削弱咱们免疫体系的机能，相反，另有助在免疫体系阐扬功效。咱们体内的其他细菌，也可能对于免疫体系有相似的作用。他提示说：“这只是第一个例子。毫无疑难，还会有更多的例子呈现。” 遗憾的是，由于人们糊口体式格局的转变，懦弱拟杆菌与幽门螺旋杆菌同样，正面对灭尽。“所谓的社会成长，已经经于很短的时间里，彻底转变了咱们与微生物世界之间的接洽，”马兹曼尼安说，“于起劲使本身阔别病原体的同时，咱们也隔离了本身与有利微生物之间的接洽。咱们的本意是好的，但咱们将为之支付极重繁重的价钱。” 于懦弱拟杆菌的例子中，价钱多是自身免疫体系的紊乱。假如没有多糖A对于免疫体系发送旌旗灯号，令其孕育发生更多的调控性T细胞，那些好斗的T细胞就会进犯它们所撞见的任何工具，包孕人体本身的构造。马兹曼尼安以为，最近几年来免疫体系疾病，好比克罗恩氏病、I型糖尿病、高发性软化症等疾病的病发率提高了七八倍，就与有利细菌的削减有关。“致使这些疾病的，既有自身缘故原由，又有外界缘故原由，”马兹曼尼安说，“我信赖外界cq9���缘故原由就是共生细菌群落，它们的转变正于影响咱们的免疫体系。”咱们糊口体式格局的转变，致使微生物群出家生转变，懦弱拟杆菌以及其他抗炎微生物削减，进而致使调控性T细胞发育不良。对于那些遗传学上的易动人群来讲，这类变迁可能会致使免疫性疾病以及其他疾病。 固然，以上描绘的只是一种可能。现阶段的研究只能申明，共生细菌数目的削减与免疫疾发病病率提高之间存于联系关系。但毕竟谁是因，谁是果，就很难分清了。以肥胖症为例：一方面，人体内固有的细菌数目削减，致使了自身免疫疾病以及肥胖症的病发坦白线上升；另外一方面，这些疾病也使体内情况再也不相宜共生微生物保存。马兹曼尼安以为，前者才是抵牾的重要方面，肠道内细菌群落的转变致使了免疫性疾发病病率提高。可是，“这另有待在科学家进一步验证，举行相干研究，证实此中的因果瓜葛，阐明隐蔽于其后的机制，”马兹曼尼安说，“这是咱们的义务，也是咱们的事情。”